A pesar de ser una novela escrita para niños, El príncipe y el mendigo es una fuerte crítica hacia la desigualdad social y hacia la perspectiva de juzgar a los demás por su apariencia, siendo su principal tema la misericordia. Twain escribió sobre su libro que «mi idea es iluminar a la gente sobre la extrema severidad de las leyes de ese día al ser infligidas por el rey en persona y permitirle la oportunidad de ver como se aplican a los demás...
Es la primera novela histórica de Twain. Ambientada en 1547, cuenta la historia de dos niños de apariencia física idéntica: Tom Canty, un mendigo que vive con su padre abusivo en Offal Court, Londres, y el príncipe Eduardo, hijo de Enrique VIII de Inglaterra.
Tom Canty es un joven mendigo proveniente de una familia pobre de Offal Court, Londres. Tom tiene el deseo de tener una mejor vida, siendo alentado en esto por el padre Andrew, un sacerdote local (quien le enseñó a leer y escribir). Un día y, mientras merodeaba por el palacio, Tom ve a Eduardo, príncipe de Gales, hijo y heredero del rey Enrique VIII. Cegado por la emoción, Tom es casi atrapado y golpeado por la guardia real al intentar acercarse.
Sin embargo, Eduardo los detiene e invita a Tom a su habitación en el palacio. Allí, ambos muchachos se conocen y quedan fascinados por las vidas del otro, así como también del hecho de que comparten una increíble semblanza. Posteriormente ambos deciden intercambiar sus ropas "temporalmente". Sin embargo, cuando Eduardo sale del palacio por un momento (en el proceso escondiendo un artículo de importancia nacional, el Gran Sello Real), es echado por los guardias al confundirlo con un mendigo al estar vestido con las ropas.
Eduardo interrumpe en la coronación cuando Tom está a punto de ser coronado. Eduardo logra intercambiar su lugar con Tom justo antes de que este recibiese la corona que indica que era el nuevo rey de Inglaterra. Eduardo se muestra ansioso de subir al trono, pero los nobles se niegan a creer que el niño que se les aparece como un mendigo sea el verdadero rey, hasta que les describe el sello real que había escondido antes de salir del palacio y que Tom había tomado por un cascanueces.
Miles es recompensado con el título par de Inglaterra y conde de Kent, y tanto él como sus descendientes tendrán el privilegio de sentarse en presencia del rey, reservado sólo a la familia real. Tom recibe como agradecimiento el título de «protegido del rey», una posición privilegiada que conservará por el resto de su vida. Al final se explica que aunque Eduardo murió a la temprana edad de 15 años, reinó misericordiosamente debido a sus experiencias vividas.