Dal 1884 circa lo scrittore visse nel suo alloggio-studio di Torino, presso il palazzo Perini di piazza San Martino 1 (ora piazza XVIII Dicembre) davanti alla vecchia stazione ferroviaria di Porta Susa, dove ancor oggi una targa lo ricorda. Qui De Amicis, ispirandosi alla vita scolastica dei suoi figli Furio e Ugo, scrisse quella che è considerata la sua più grande opera.
Pubblicato infatti per la prima volta il 18 ottobre 1886 (primo giorno di scuola di quell'anno) come libro per ragazzi, la casa editrice milanese Treves fece uscire Cuore, una raccolta di episodi ambientati tra i compagni di una classe elementare di Torino, provenienti da regioni diverse, e costruito come finzione letteraria di un diario di un ipotetico ragazzo, l'io narrante Enrico Bottini. Il romanzo ebbe subito grande successo, tanto che in pochi mesi si superarono quaranta diversi tipi di edizioni e decine di traduzioni in lingue straniere.
Il libro fu di forte carattere educativo-pedagogico (insieme al successo italiano di soli tre anni prima Le avventure di Pinocchio di Carlo Collodi), molto apprezzato perché ricco di spunti morali attorno ai miti affettivi (da cui il titolo) e patriottici del Risorgimento. Tuttavia fu ampiamente criticato dai cattolici per l'assenza totale di tradizioni religiose (i bambini di Cuore non festeggiano nemmeno il Natale), specchio politico delle aspre controversie tra il Regno d'Italia e papa Pio IX dopo la presa di Roma del 1870.
Dal 1889 De Amicis si avvicinò al socialismo[7], fino ad aderirvi totalmente nel 1896. Questo mutamento d'indirizzo è visibile nelle sue opere successive, in cui presta molta attenzione alle difficili condizioni delle fasce sociali più povere, superando le idee nazionalistiche che avevano animato Cuore. Amico di Turati, collaborò a giornali legati al Partito socialista, come la Critica Sociale e La lotta di classe.
