Zeno Cosini, un maturo e ricco commerciante di Trieste, quasi intossicato dal fumo, è stato indotto dal suo psicoanalista a scrivere un'autobiografia, nella speranza che ciò lo aiuti a guarire dal pericoloso vizio.
Interrotta dal paziente la terapia, il medico Dottor S., per vendetta, ne pubblica le memorie.
Zeno nel racconto ripercorre sei significativi episodi della sua vita, legati da una radice comune, l'incapacità di vivere, l'inettitudine che è la sua vera malattia. Ricorda come cominciò a fumare e come non sia mai riuscito ad accendere "l'ultima sigaretta".
Il susseguirsi di pentimenti, buoni propositi e fallimenti che si realizza rispetto al fumo si estende anche alle circostanze più importanti della vita: al difficile rapporto col padre, fatto, fino alla sua morte, di diffidenza e incomprensione; al matrimonio con Augusta, accettato sotto la spinta del caso e poi rivelatesi felice; alla relazione con la giovane Carla, voluta per sconfiggere la paura d'invecchiare e di cui non si assume alcuna responsabilità morale; al rapporto di amore e odio col cognato Guido, colpevole di aver sposato Ada, di cui Zeno era innamorato; all'associazione commerciale che ha costituito con lui. Nell'ultimo episodio la guerra sorprende Zeno ed egli ne rimane sconvolto. Ancora una volta la sorte lo aiuta e gli consente di arricchirsi con un fortunato commercio. Ciò lo fa sentire forte e sano e lo spinge ad abbandonare la cura psicoanalitica.
Chiude il romanzo l'apocalittica previsione di una catastrofe, prodotta dagli ordigni di guerra e che travolgerà la terra
